Autor

Marco Theobold

Director of Medical Device and Drug Services

Inspektionen des Arzneimittelherstellers der US-amerikanischen FDA: Was Sie erwartet

Jul 20, 2015

Am 16. Juli 2015 präsentierte Denise DiGuilio, Facility Reviewerin der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), ein Seminar mit dem Titel „What to Expect During a FDA Drug Manufacturing Inspection“. Das Seminar war Teil einer zweitägigen regulatorischen Bildungsveranstaltung in Silver Spring, Maryland, USA.  Während ihrer Präsentation diskutierte DiGuilio die verschiedenen Arten von FDA Current Good Manufacturing Practice (CGMP)-Inspektionen, wie FDA-Ermittler sich auf eine Inspektion vorbereiten und schließlich, was während einer Inspektion zu erwarten ist.

Arten von FDA-Arzneimittelherstellerinspektionen

Es gibt vier Arten von FDA-CGMP-Inspektionen:

  1. Vorabgenehmigung – Die FDA führt Vorabgenehmigungsprüfungen durch, bevor ein Zulassungsantrag für ein neues Medikament (NDA) genehmigt wird, um sicherzustellen, dass die aufgeführte Einrichtung in der Lage ist, das Medikament herzustellen, und dass die in der NDA eingereichten Daten korrekt sind. Die FDA wird wahrscheinlich Daten anfordern, um zu unterstützen, dass die in der NDA aufgeführten Prozesse durchführbar sind, und wird bestätigen, ob der Hersteller über Kontamination und Gefahrenabwehr verfügt.
  2. Nach der Zulassung – Die FDA führt in der Regel Inspektionen nach der Zulassung zwischen 6 und 24 Monaten nach der Zulassung einer NDA durch. Inspektionen nach der Genehmigung werden verwendet, um Änderungen in Produktions- und Kontrollpraktiken zu überwachen.  Der Umfang einer Inspektion nach der Zulassung wird durch die Inspektion vor der Zulassung und die Compliance-Historie eines Herstellers bestimmt.
  3. Überwachung/Routine – Die FDA führt routinemäßige Betriebsinspektionen durch, um sicherzustellen, dass Arzneimittelhersteller während ihrer gesamten Betriebsdauer die CGMPs einhalten.
  4. Ursachenbezogen/gerichtet – Die FDA führt aus wichtigem Grund Inspektionen durch, um spezifische Probleme zu untersuchen, die der Behörde zur Kenntnis gebracht werden.  Ursacheninspektionen sind in der Regel das Ergebnis von Compliance-Problemen, wie z. B. NDA-Feldalarmberichte, Rückrufe, eine Reihe unerwünschter Ereignisse usw.

Die FDA kann eine vollständige oder abgekürzte Inspektion durchführen.  Während einer vollständigen Inspektion überprüft die FDA das Qualitätssystem eines Arzneimittelherstellers sowie drei weitere Systeme.  Während einer verkürzten Inspektion wird die FDA das Qualitätssystem und nur ein anderes System inspizieren.  Die FDA führt immer eine vollständige Inspektion für die Erstinspektion eines Herstellers durch.   Andere Gründe, aus denen die FDA sich für eine vollständige Inspektion entscheiden kann, umfassen eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung, wesentliche Änderungen am Unternehmen (neues Management, neue Ausrüstung usw.) oder als Folge einer Warnung.

Wie FDA-Prüfer sich auf eine Inspektion vorbereiten

Vor einer Inspektion überprüfen FDA-Prüfer:

DiGuilio empfahl Herstellern dringend, sich bei der Vorbereitung einer Inspektion, insbesondere des IOM, mit diesen Dokumenten vertraut zu machen.  Sie sagte, dass die Dokumente den Herstellern helfen werden, die Erwartungen der FDA zu verstehen, sie zu relevanten Vorschriften zu führen und zu interpretieren, was die Vorschriften bedeuten.

Was zu erwarten ist

Die folgenden Schritte zeigen den typischen Ablauf von FDA-Arzneimittelherstellerinspektionen an:

  1. FDA-Ermittler sind gesetzlich verpflichtet, dem leitenden Managementvertreter einer Einrichtung, die bei Ankunft inspiziert wird, ihre Zeugnisse vorzulegen.  Das Management kann die Anmeldedaten untersuchen und die Nummer und den Namen aufzeichnen, aber die FDA-Anmeldedaten dürfen nicht fotokopiert werden.  Arzneimittelhersteller mit Sitz in den USA erhalten bei Ankunft der FDA ebenfalls eine Inspektionsmitteilung.
  2. Der leitende Ermittler wird den Zweck der Inspektion darlegen und einen allgemeinen Überblick über die Tagesordnung geben.
  3. FDA-Prüfärzte werden die Einrichtung besichtigen. Sie können fragen, ob sich etwas geändert hat, seit die NDA des Herstellers genehmigt wurde.
  4. Nach der Tour werden die FDA-Ermittler die Einrichtung kritischer betrachten.  Sie werden wahrscheinlich eingehende Rohstoffe untersuchen sowie Geräteprotokolle und andere Aufzeichnungen überprüfen.  Sie fragen vielleicht sogar einige Mitarbeiter nach ihrer täglichen Arbeit und beobachten, wie Prozesse ausgeführt werden. „Erwarten Sie, dass Ihre Ermittler dort eine Stunde lang stehen und einen sterilen Prozess beobachten“, sagte DiGuilio.
  5. DiGuilo schlug vor, dass Hersteller ihre Ermittler bitten, an täglichen Abschlussbesprechungen teilzunehmen, damit sie eine Vorstellung davon bekommen können, wie die Inspektion läuft und was sonst noch inspiziert werden muss.  Hersteller sollten fragen, ob sie sich auf den nächsten Tag vorbereiten können.
  6. Am Ende der Inspektion kann die FDA Proben entnehmen, eine eidesstattliche Erklärung ausstellen oder einen Inspektionsbeobachtungsbericht (FDA-Formular 483) ausstellen.  Am Ende einer Inspektion vor der Zulassung informieren die FDA-Prüfer das Management über seine ersten Empfehlungen, bevor sie gehen.  Die FDA wird am Ende der Inspektionen nach der Zulassung keine Empfehlungen abgeben.  Hersteller können innerhalb eines Monats eine Kopie des Inspektionsberichts der FDA erwarten.

Zu den CGMP-Verstößen, nach denen die FDA-Prüfärzte normalerweise suchen, gehören schlecht geschulte Mitarbeiter, schlecht gewartete oder kontaminierte Geräte und Einrichtungen, fehlende Prozesskontrollen, das Versäumnis, Untersuchungen durchzuführen oder CGMP-Probleme und -Beschwerden zu lösen, und mehr.  Die FDA wird einen Nachweis der Ansprüche wünschen. Wenn ein Hersteller behauptet, Routinewartungen durchzuführen, wird die FDA die Dokumentation einsehen wollen.  Die FDA möchte wissenschaftliche Nachweise, die die in verschiedenen Berichten getroffenen Schlussfolgerungen stützen.

Die FDA klassifiziert Inspektionen von Arzneimittelherstellern im Allgemeinen nach einem von drei Ergebnissen:

  1. Offizielle Maßnahme indiziert (OAI) – Das bedeutet, dass die FDA während einer Inspektion signifikante Compliance-Probleme identifiziert hat, die sofortige Korrekturmaßnahmen erfordern.
  2. Freiwillige Aktion indiziert (VAI) – Das bedeutet, dass die FDA anstößige Bedingungen oder Praktiken identifiziert hat, aber sie rechtfertigen keine regulatorische Bedeutung.
  3. No Action Indicated (NAI) – Das bedeutet, dass die FDA keine anstößigen Bedingungen oder Praktiken identifiziert hat.

Es ist ratsam, dass Arzneimittelhersteller immer auf eine FDA-Inspektion vorbereitet sind.  Die Inspektionspläne der FDA-Prüfer werden durch frühere Inspektionsberichte der FDA und die früheren Antworten der Hersteller auf 483s und Warnschreiben beeinflusst. Je besser die Ergebnisse der ersten FDA-Inspektionen eines Herstellers sind, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Hersteller in Zukunft kürzere und nachsichtigere Inspektionen durchläuft.

Registrar Corp ist ein Beratungsunternehmen, das Arzneimittelinstitutionen dabei unterstützt, die US-amerikanischen FDA-Vorschriften einzuhalten.  Registrar Corp kann Arzneimittelherstellern helfen:

Wenn Sie Unterstützung bei den US-amerikanischen FDA-Vorschriften für Arzneimittelhersteller benötigen, wenden Sie sich bitte an die Registrar Corp. unter +1-757-224-0177 oder kontaktieren Sie einen Regulatory Advisor rund um die Uhr unter https://www.registrarcorp.com/livehelp.

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Marco Theobold

Director of Medical Device and Drug Services

A highly regarded expert in medical device and drug regulations by the U.S. Food & Drug Administration (FDA), Marco brings a unique perspective for medical device and drug companies seeking to distribute products in the United States. He proudly provides guidance on FDA regulations for pharmaceutical, medical device, and radiation emitting device (RED) companies.

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