保密性、法规遵从性和战略性市场准入是制药成功的基础。在全球范围内，主文件系统有助于保护专有信息，同时确保监管机构能够访问关键的制造、质量和安全性数据。对于国际扩张的公司来说，了解这些系统之间的差异至关重要。虽然美国药品主文件 （DMF） 是一个熟悉的基础，但欧洲、中国、日本和加拿大等市场都保持着自己的框架，并有独特的要求。
本指南提供了全球主文件系统的详细但可访问的概述，使用 FDA 的 DMF 作为中心参考点。我们将探索每个系统的比较方式，帮助制造商、监管事务团队和质量领导者自信地准备全球提交。
了解美国药物主文件 （DMF）
美国药物主文件 （DMF） 是向 FDA 提交的自愿文件，允许公司提供有关与人类药品相关的设施、制造工艺、包装和组件的机密、详细信息。DMF 允许通过授权委托书 （LOA） 进行引用，而不是要求申办方在其产品应用中直接披露专有信息。
当被试验性新药 （IND）、新药申请 （NDA）、简化新药申请 （ANDA） 或生物制剂许可申请 （BLA） 引用时，主要审查 DMF。它们不是独立“批准”的，而是作为相关申请审核流程的一部分进行评估。
主要特点
- 类型：DMF 分为五类：II 型（原料药或药品）、III 型（包装材料）、IV 型（辅料、着色剂、香料）和 V 型（FDA 认可的参考信息）。I 类（设施和人员）已停产。
- 格式：eCTD（电子通用技术文件）格式为必填。
- 维护：需要年度报告并及时提交修正案。
- 保密性：FDA 对 DMF 保密，即使来自引用申请人。
活性物质主文件 （ASMF） – 欧洲和英国
在欧盟和英国，活性物质主文件 （ASMF） 的作用与美国 DMF 的目的相似。它允许制造商在上市许可申请 （MAA） 之外单独提交有关活性药物成分 （API） 的机密信息。
ASMF 系统的一个显著特点是其两部分结构：
- 申请人部分（亚太）：包含申请人（例如，成品制造商）所需的信息。与申请人分享。
- 受限部件 （RP）：包含仅为监管审查而提交且不与申请人共享的专有信息。
与 DMF 的关键差异
- ASMF 仅与上市许可申请相关，而非独立审查。
- 保密结构由两部分组成，将与申请人分享的内容与保密内容分开。
- 提交给国家主管当局，包括通过药品机构主管 （HMA） 网络协调的机构，而不仅仅是 EMA 或 MHRA。
- 无集中批准；每次提交均在 MAA 审查期间进行审查。
- 与认为整个DMF保密的美国FDA不同，欧洲要求这种拆分披露格式。
适用性证书 （CEP） – EDQM/欧洲
除 ASMF 途径外，欧洲还通过适用性证书 （CEP） 提供了替代认证途径，旨在简化标准化 API 的提交。
什么是 CEP？
欧洲药品质量理事会 （EDQM） 签发的适用性证书 （CEP） 证明，活性物质符合特定的欧洲药典专论。在某些情况下，CEP 可以消除对完整 ASMF 的需求，简化整个欧洲的监管提交。
与 DMF 的关键差异
- 根据药典标准而非公司特定档案确认 API 质量。
- 通过允许申请人提交 CEP 而不是完整的 API 数据来简化提交。
- 由 EDQM 签发，不同于 EMA。
- 狭隘地关注质量合规，而不是更广泛的专有信息。
中国药品主文件（NMPA 备案）
继2019年监管改革后，中国国家药品监督管理局（NMPA）建立了API、辅料和包装材料的集中式主文件系统。公司必须提交技术数据进行预注册并获得认可，才能在药品申请中引用这些材料。
与 DMF 的关键差异
- 预注册要求：必须在产品申请参考之前提交并接受。
- 审核流程：将技术验证作为独立步骤。
- 透明度：一些公共注册数据；保密做法不同。
- 产品特定：化学药物、生物制剂和中药 （TCM） 的要求各不相同。
日本 DMF （J-DMF）
日本药品主文件 （J-DMF） 系统由药品和医疗器械管理局 （PMDA） 监管，允许制造商保护有关药品中使用的 API、中间体和材料的机密信息。
与 DMF 的关键差异
- 语言要求：提交内容必须为日语。
- 范围：可以涵盖中间体和原材料，而不仅仅是最终 API。
- 审核触发因素：仅在产品应用程序引用时审核。
- 维护：需要主动通知重大变更。
- 居住要求：外国制造商必须使用当地代理进行备案。
加拿大药物主文件（加拿大卫生部）
加拿大的主文件系统受加拿大卫生部监管，与美国DMF框架密切相似，但也存在分歧。
什么是加拿大 DMF？
加拿大的系统包括：
- I 类 – 管理信息
- II 型 – 原料药
- III 型 – 制剂
- IV 型 – 容器密封系统
- V 类 – 设施和设备
注意：加拿大卫生部没有正式使用“ISMF”一词，这些类别反映了正式的指导。
与 DMF 的关键差异
- 提交内容必须为 eCTD 格式，无纸质例外。
- 审查时间表和完整性评估由加拿大卫生部的明确程序定义。
- 主文件通过 FDA 的 ESG 系统根据相互认可协议提交，但对于大多数申请人来说，这一细节可能并不重要。
比较全球药物主文件系统：要点
在全球范围内，主文件系统具有类似的目的——保护专有信息，同时实现监管审查——但每个地区的系统都有不同的要求和流程。
- 美国 DMF：引用时审查单个机密文件。申请人/受限内容之间没有分割。
- 欧盟/英国 ASMF：两部分结构（申请人部分和受限部分）。限制部分绝不会与申请人分享。通过 HMA 网络的国家机构提交，而不仅仅是 EMA 或 MHRA。
- CEP （EDQM）：证明符合 Ph. 欧洲专论；在许多情况下无需 ASMF。
- 中国 （NMPA）：需要对主文件进行预注册和独立技术审查。
- 日本 （J-DMF）：日语提交，需要当地代理，仅在参考时审查。
- 加拿大（加拿大卫生部）：通过 FDA ESG 提交，具有正式的主文件类别和强制性 eCTD 格式。
虽然每个地区都有自己的主文件框架，但国际协调理事会 （ICH） 等全球协调工作会影响技术文件的各个方面。但是，主文件系统本身仍然因司法管辖区而异，需要谨慎遵守当地规定。
制定成功的全球监管战略
主文件是保护知识产权和促进监管审批的重要工具，但它们不能在各个市场互换。无论是为 FDA 准备 DMF、为欧洲准备 ASMF 还是为中国提交 NMPA，制药公司都必须使其监管策略与每个地区的独特期望保持一致。
了解这些差异是实现无缝全球扩张的第一步。未来的资源将为特定的主文件系统提供详细的指南，包括 ASMF 提交、NMPA 注册和 CEP 申请的实际步骤，使制造商能够精确自信地进行国际药物开发。
