药品制造商依靠保护专有信息，同时满足严格的 FDA 要求。药物主文件 （DMF） 提供了一种保密的方式，使制造商能够在不泄露商业秘密的情况下共享关键技术数据。在本指南中，我们将分解您需要了解的有关 DMF 的所有信息，包括何时使用它们、如何提交它们，以及它们与其他监管主文件的比较。
了解药物主文件 （DMF）
在深入研究如何使用 DMF 之前，必须了解它们是什么以及它们存在的原因。
药物主文件 （DMF） 是提交给 FDA 的机密文件，其中包含有关用于制造、加工、包装或储存人类药物的设施、流程或成分的详细信息。与许多其他 FDA 提交文件不同，DMF 不会自行审核或批准。相反，它作为参考文件，其他提交文件可以引用，例如试验性新药 （IND）、新药申请 （NDA）、简略新药申请 （ANDA） 或生物制剂许可申请 （BLA）。
DMF 的核心优势在于其保护知识产权的能力。制造商可以向 FDA 提交敏感的专有数据，而无需向其商业合作伙伴披露。申请人（例如，NDA 或 ANDA 的申办方）仅通过授权书 （LOA） 提及 DMF，授权委托书允许 FDA 在审查期间访问机密信息，而不公开披露给其他方。
简而言之，DMF 的目的是允许将有关原料药、成分或工艺的机密信息直接提交给 FDA，以支持申请人的监管备案，而无需公开披露专有数据。
为什么以及何时需要 DMF？
要将这些要点付诸实践，请考虑以下示例：
一家欧洲辅料制造商正在为多家开发 ANDA 的美国制药公司提供专有稳定剂。公司向 FDA 提交 IV 型 DMF，而不是与每个客户共享敏感配方数据。然后，每个申办方提交一份授权书，以在其自己的 ANDA 中提及 DMF。辅料供应商保护其专有数据，申办方满足 FDA 提交要求，均无重复或数据泄露。
该模型说明了 DMF 的独特价值：在保护创新的同时实现合规性。
了解是否需要 DMF 取决于您在供应链中的角色和产品的性质。
虽然 DMF 不是强制性的，但强烈建议在制造商或供应商希望对与生产组件、辅料、原料药或加工方法相关的关键数据保密的情况下使用 DMF。例如，活性药物成分 （API） 的供应商可向 FDA 提交 II 型 DMF，并向提交 ANDA 的制药公司提供 LOA。这使申请人无需访问专有制造详情即可遵守 FDA 提交要求。
如果出现以下情况，您可能需要 DMF：
- 您是一家向多家公司供应原料药或成分的合同制造组织 （CMO）。
- 您提供 FDA 监管药品中使用的辅料、着色剂或包装材料。
- 您的产品或设施在药物、生物制剂或设备的申请中被引用，但您希望对详细的数据保密。
- 您正在管理设施数据或共享系统风险评估和缓解策略 （REMS）。
在大多数情况下，DMF 由制造商、供应商或合同组织提交，这些组织希望保护商业秘密，同时使客户或申办方能够满足 FDA 提交要求。
了解何时不提交 DMF 同样重要。如果数据可以由申请人直接提交，并且没有保密问题，则可能不需要DMF。此外，对于生物制剂许可申请 （BLA），FDA 通常希望申请人直接提交原料药和药品信息，而不是引用 DMF，尤其是 II 类数据。这一区别强调了在确定 DMF 是否适当时评估 FDA 部门期望（例如 CDER 与 CBER）的必要性。
简而言之，DMF 是保护专有数据并促进高度监管的开发环境中的协作的理想选择，而不会影响竞争优势。
DMF 类型：哪一个适用于您？
目前 FDA 接受的 DMF 主要有四种类型，每种类型都用于特定目的：
- II 型 DMF 涵盖原料药、原料药中间体、其制备中使用的材料或药品。这些是最常见的，通常由 API 制造商和合同制造组织 （CMO） 提交。
- III 型 DMF 与包装材料有关。容器密封系统的供应商，如瓶子或泡罩包装制造商，通常提交 III 类文件。
- IV 型 DMF 适用于辅料、着色剂、调味剂或其制备中使用的材料。这些通常是由制造非活性成分或添加剂的公司提交的。
- V 型 DMF 包括不符合先前类别的 FDA 接受的参考信息。示例包括合同测试实验室、共享 REMS 提供商或设施特定文档。
值得注意的是，历史上涉及设施和人员信息的 I 型 DMF 于 2000 年被 FDA 停用。但是，DMF 类型的编号保持不变。
选择适当的 DMF 类型不仅对 FDA 合规至关重要，而且对于确保与将引用文件的应用程序发起人进行有效协作也至关重要。
DMF 提交要求：发生了什么？
提交 DMF 不仅仅涉及收集技术数据。FDA 希望获得一份组织良好、符合 eCTD 的文件，其中明确概述了行政、法律和技术内容。
完整的 DMF 提交通常包括：
- FDA 表格 3938
- 传输函
- 管理信息
- 技术信息
- 授权书 （LOA）
- 承诺声明
- 通过 FDA 的 ESG 以 eCTD 格式提交
正确的格式至关重要。除非提交资料完整且格式正确，否则 FDA 不会审核 DMF，即使如此，审核也仅在其他提交资料中引用 DMF 时进行。
eCTD 模块概述
电子通用技术文件 （eCTD） 是 FDA 提交监管信息所需的格式，如药物主文件 （DMF）、NDA、ANDA 和 BLA。它标准化了数据的结构、内容和传输，确保了全球监管机构的一致性。eCTD 由五个模块组成，每个模块都有特定目的——从管理细节到临床试验结果——并允许审查员进行无缝导航。所有 DMF 必须以 eCTD 格式提交，并确保与 FDA 的电子提交网关 （ESG） 兼容。
每个 eCTD 模块都具有独特的功能：
- 模块 1：行政和区域信息。
- 模块 2：技术数据摘要。
- 模块 3：详细的化学、制造和控制 （CMC） 数据。
- 模块 4：非临床研究数据，如适用。
- 模块 5：临床研究数据，如适用。
这些部分的准确性和组织性对于减少延误至关重要。
常见陷阱和如何避免它们
即使是经验丰富的制造商也可能遇到延迟 FDA 审查或危及其支持客户备案能力的问题：
- 格式不正确：在不遵守 eCTD 结构的情况下提交。
- 过时或不完整的 LOA：授权书缺失、过期或不正确。
- 忽略年度报告：忘记提交所需的年度报告，有 DMF 关闭的风险。
DMF 提交流程：从归档到审核
考虑到这些常见的陷阱，了解完整的提交流程可以帮助您更好地准备您的 DMF 以取得成功。
- 请求 DMF 编号。
- 通过 ESG 提交。
- 接收 FDA 确认。
- 申请人参考。
- 技术审查（通过参考触发）。
- 根据需要进行持续修订。
注意：超过 10 GB 或某些类型的提交可能需要实际交付。
维护和修改您的 DMF
提交 DMF 只是一个开始。随着时间推移对其进行维护是保持与 FDA 良好信誉的关键。
年度报告
每位 DMF 持有者必须提交一份关于原始提交周年日的年度报告。
技术修订
人员、制造工厂、配方或参考信息的任何变更必须作为正式修订存档。
关闭和退出
如果不再维护 DMF 或没有提交年度报告，FDA 可能会将其关闭。DMF 持有者也可以通过通知 FDA 和所有授权方自愿要求关闭。
如果 DMF 被自愿关闭或由于行政诉讼而关闭，任何引用申办方的未来通常都需要提交新的 DMF，以保持监管合规。
药物主文件与其他 FDA 主文件
虽然药物主文件 （DMF） 特别关注提交给 FDA 药物评估和研究中心 （CDER） 的药物相关信息，但其他类型的主文件在不同产品类别中具有相似的用途：
- DMF：用于原料药、辅料、包装组件和参考信息。由 CDER 监督。
- MAF（主访问文件）：用于医疗器械，包括制造工艺或器械材料。由器械和放射健康中心 （CDRH） 监督。
- MF（生物制剂主文件）：用于生物制品，如疫苗和细胞疗法。由生物制剂评估和研究中心 （CBER） 监督。
- TMF（试验主文件）：用于组织临床试验文件。未提交给 FDA；而是由申办方或合同研究组织 （CRO） 在内部维护。
- SMF（研究中心主文件）：常用于欧洲和 WHO 监管司法管辖区设施文件的格式。不是 FDA 框架的一部分，但在国际上很重要。
虽然 DMF 直接提交给 FDA 以支持 NDA 或 ANDA 等监管申请，但 TMF（试验主文件）是临床试验文件的内部收集，未提交给 FDA。
了解哪种类型的主文件适用于您的产品或设施可以简化监管提交并确保符合适当的 FDA 部门。
为您的下一次 DMF 提交提供值得信赖的支持
应对提交药物主文件的复杂性不仅需要监管知识，还需要精确、策略和对不断变化的 FDA 期望的最新熟悉。无论您是提交第一份 II 类 DMF 还是管理档案组合，拥有合适的合作伙伴都可能意味着及时成功和代价高昂的延误之间的区别。
Registrar Corp 协助全球药品和成分制造商编制、提交和生命周期管理 FDA 药物主文件。我们经验丰富的监管专家确保您的 DMF 按照当前的 eCTD 标准构建，通过正确的渠道提交，并逐年保持完全合规。
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