Confidencialidade, conformidade regulatória e acesso estratégico ao mercado são fundamentais para o sucesso farmacêutico. Em todo o mundo, os sistemas de arquivos mestres ajudam a proteger informações proprietárias, garantindo que as agências regulatórias tenham acesso a dados críticos de fabricação, qualidade e segurança. Para empresas em expansão internacional, entender as variações entre esses sistemas é crucial. Embora o Drug Master File (DMF) dos EUA seja uma fundação familiar, mercados como Europa, China, Japão e Canadá mantêm suas próprias estruturas com requisitos exclusivos.

Este guia fornece uma visão geral detalhada, porém acessível, dos sistemas globais de arquivos mestre, usando o DMF da FDA como um ponto de referência central. Exploraremos como cada sistema se compara, ajudando fabricantes, equipes de assuntos regulatórios e líderes de qualidade a se prepararem para envios globais com confiança.

Entendendo o arquivo mestre de medicamentos (DMF) dos EUA

O Arquivo Mestre de Medicamentos (Drug Master File, DMF) dos EUA é um envio voluntário à FDA que permite que as empresas forneçam informações confidenciais e detalhadas sobre instalações, processos de fabricação, embalagens e componentes relacionados a produtos medicamentosos humanos. Em vez de exigir que os patrocinadores revelem informações proprietárias diretamente em suas aplicações de produtos, o DMF permite fazer referência por meio de uma Carta de Autorização (LOA).

Os DMFs são analisados principalmente quando citados por um novo medicamento experimental (IND), solicitação de novo medicamento (NDA), solicitação de novo medicamento abreviado (ANDA) ou solicitação de licença biológica (BLA). Eles não são “aprovados” de forma independente, mas são avaliados como parte do processo de análise de candidatura associado.

Principais recursos

• Tipos: Os DMFs são classificados em cinco tipos: Tipo II (substâncias medicamentosas ou produtos medicamentosos), Tipo III (materiais de embalagem), Tipo IV (excipientes, corantes, sabores) e Tipo V (informações de referência aceitas pela FDA). O tipo I (instalações e funcionários) foi descontinuado.
• Formato: o formato eCTD (Documento Técnico Eletrônico Comum) é obrigatório.
• Manutenção: Exige relatórios anuais e envio oportuno de emendas.
• Confidencialidade: A FDA mantém a confidencialidade do DMF, mesmo do requerente referenciado.

Arquivo mestre de substância ativa (Active Substance Master File, ASMF) – Europa e Reino Unido

Na União Europeia e no Reino Unido, o Active Substance Master File (ASMF) tem um propósito semelhante ao DMF dos EUA. Ele permite que os fabricantes enviem informações confidenciais sobre ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) separadamente da Solicitação de autorização de comercialização (MAA).

Uma característica distintiva do sistema ASMF é sua estrutura de duas partes:

• Peça do Requerente (AP): Contém as informações necessárias para o requerente (por exemplo, fabricante do produto acabado). Compartilhado com o candidato.
• Peça restrita (RP): Contém informações exclusivas enviadas exclusivamente para análise regulatória e não compartilhadas com o solicitante.

Principais diferenças vs. DMF

• Os ASMFs são revisados apenas em conexão com uma solicitação de autorização de comercialização, não de forma independente.
• A estrutura de confidencialidade em duas partes separa o que é compartilhado com os candidatos do que permanece confidencial.
• Enviado às autoridades nacionais competentes, incluindo agências coordenadas através da rede Heads of Medicines Agencies (HMA), não apenas EMA ou MHRA.
• Sem aprovação centralizada; cada envio é analisado durante a análise da MAA.
• Ao contrário da FDA dos EUA, que considera todo o DMF confidencial, a Europa exige esse formato de divulgação dividida.

Certificado de adequação (CEP) – EDQM/Europa

Além do caminho da ASMF, a Europa oferece uma rota de certificação alternativa por meio do Certificado de Adequação (CEP), com o objetivo de simplificar os envios para APIs padronizadas.

O que é um CEP?

Um Certificado de Adequação (Certificate of Suitability, CEP) emitido pela Diretoria Europeia de Qualidade de Medicamentos (European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM) certifica que uma substância ativa está em conformidade com uma monografia específica da Farmacopeia Europeia. Um CEP pode eliminar a necessidade de uma ASMF completa em certos casos, simplificando as submissões regulatórias em toda a Europa.

Principais diferenças vs. DMF

• Confirma a qualidade do API com base em padrões farmacopeicos, em vez de um dossiê específico da empresa.
• Simplifica o envio, permitindo que os candidatos enviem o CEP em vez de dados completos da API.
• Emitido pelo EDQM, diferente da EMA.
• Focado estritamente na conformidade da qualidade em vez de informações proprietárias mais amplas.

Arquivo mestre de medicamentos chinês (Registro NMPA)

Após as reformas regulatórias em 2019, a Administração Nacional de Produtos Médicos (National Medical Products Administration, NMPA) da China estabeleceu um sistema de arquivos mestre centralizado para APIs, excipientes e materiais de embalagem. As empresas devem enviar seus dados técnicos para pré-registro e obter aceitação antes que esses materiais possam ser referenciados em aplicações de medicamentos.

Principais diferenças vs. DMF

• Requisito de pré-registro: Deve ser arquivado e aceito antes da referência à solicitação do produto.
• Processo de revisão: Envolve a verificação técnica como uma etapa independente.
• Transparência: Alguns dados de registro público; as práticas de confidencialidade diferem.
• Específico do produto: Os requisitos variam para medicamentos químicos, biológicos e medicamentos chineses tradicionais (TCM).

DMF japonês (J-DMF)

O sistema japonês de arquivo mestre de medicamentos (J-DMF), supervisionado pela Agência de Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos (PMDA), permite que os fabricantes protejam informações confidenciais sobre APIs, intermediários e materiais usados em medicamentos.

Principais diferenças vs. DMF

• Requisito de idioma: Os envios devem estar em japonês.
• Escopo: Pode cobrir intermediários e matérias-primas, não apenas APIs finais.
• Acionador de revisão: Revisado somente quando referenciado por uma aplicação de produto.
• Manutenção: Requer notificação proativa de alterações significativas.
• Requisito de residência: Fabricantes estrangeiros devem usar um agente local para arquivar.

Arquivo mestre de medicamentos canadenses (Health Canada)

O sistema de arquivos mestre do Canadá, regulamentado pela Health Canada, é intimamente paralelo, mas também diverge da estrutura DMF dos EUA.

O que é um DMF canadense?

O sistema do Canadá inclui:

• Tipo I – Informações administrativas
• Tipo II – princípio ativo
• Tipo III – Medicamento
• Tipo IV – Sistema de fechamento do recipiente
• Tipo V – Instalações e equipamentos

Observações: A Health Canada não usa o termo “ISMF” oficialmente, e essas categorias refletem a orientação formal.

Principais diferenças vs. DMF

• Os envios devem estar no formato eCTD sem exceções em papel.
• Os cronogramas de revisão e as avaliações de integridade são definidos por procedimentos claros da Health Canada.
• Os arquivos mestre são enviados através do sistema ESG da FDA sob protocolos de reconhecimento mútuo, embora esse detalhe possa não ser essencial para a maioria dos candidatos.

Comparação dos sistemas globais de arquivos mestre de medicamentos: Pontos-chave

Em todo o mundo, os sistemas de arquivos mestre têm um propósito semelhante, protegendo as informações proprietárias e permitindo a revisão regulatória, mas o sistema de cada região tem requisitos e processos distintos.

• DMF dos EUA: Arquivo único e confidencial revisado quando referenciado. Não há divisão entre o conteúdo do candidato/restrito.
• UE/RU ASMF: Estrutura de duas partes (parte do requerente e parte restrita). A peça restrita nunca é compartilhada com os candidatos. Enviado através de agências nacionais em toda a rede HMA, não apenas EMA ou MHRA.
• CEP (EDQM): Certifica a conformidade com a Farm. Eur. monographs; elimina a necessidade de uma ASMF em muitos casos.
• China (NMPA): Requer pré-registro e revisão técnica independente dos arquivos mestre.
• Japão (J-DMF): Envios em idioma japonês, exigido pelo agente local, revisados apenas quando referenciados.
• Canadá (Health Canada): Enviado via ESG da FDA, com categorias formais de arquivo mestre e formatação obrigatória de eCTD.

Embora cada região mantenha sua própria estrutura de arquivos mestre, os esforços globais de harmonização, como o Conselho Internacional de Harmonização (ICH), influenciam os aspectos da documentação técnica. No entanto, os próprios sistemas de arquivos mestre permanecem distintos por jurisdição, exigindo conformidade local cuidadosa.

Construindo uma estratégia regulatória global bem-sucedida

Arquivos mestre são ferramentas essenciais para proteger a propriedade intelectual e facilitar aprovações regulatórias, mas não são intercambiáveis entre mercados. Seja preparando um DMF para a FDA, um ASMF para a Europa ou um registro da NMPA para a China, as empresas farmacêuticas devem alinhar suas estratégias regulatórias com as expectativas exclusivas de cada região.

Compreender essas diferenças é o primeiro passo para uma expansão global perfeita. Os recursos futuros fornecerão guias detalhados para sistemas de arquivos mestre específicos, incluindo etapas práticas para envios ASMF, registros NMPA e solicitações CEP, capacitando os fabricantes a navegar pelo desenvolvimento internacional de medicamentos com precisão e confiança.