Vertraulichkeit, regulatorische Compliance und strategischer Marktzugang sind für den pharmazeutischen Erfolg von grundlegender Bedeutung. Weltweit tragen Master-Dateisysteme zum Schutz geschützter Informationen bei und stellen gleichzeitig sicher, dass Aufsichtsbehörden Zugriff auf kritische Herstellungs-, Qualitäts- und Sicherheitsdaten haben. Für Unternehmen, die international expandieren, ist es entscheidend, die Unterschiede zwischen diesen Systemen zu verstehen. Während die US-amerikanische Drug Master File (DMF) eine bekannte Grundlage ist, verfügen Märkte wie Europa, China, Japan und Kanada jeweils über ihre eigenen Rahmenbedingungen mit einzigartigen Anforderungen.

Dieses Handbuch bietet einen detaillierten, aber zugänglichen Überblick über globale Master-Dateisysteme, wobei das DMF der FDA als zentraler Referenzpunkt verwendet wird. Wir werden untersuchen, wie jedes System abschneidet, und Herstellern, Teams für regulatorische Angelegenheiten und Qualitätsleitern helfen, sich mit Zuversicht auf globale Einreichungen vorzubereiten.

Verständnis der US Drug Master File (DMF)

Die U.S. Drug Master File (DMF) ist eine freiwillige Einreichung bei der FDA, die es Unternehmen ermöglicht, vertrauliche, detaillierte Informationen über Einrichtungen, Herstellungsprozesse, Verpackungen und Komponenten im Zusammenhang mit Humanarzneimittelprodukten bereitzustellen. Anstatt von Sponsoren zu verlangen, dass sie geschützte Informationen direkt in ihren Produktanwendungen offenlegen, erlaubt das DMF den Verweis durch ein Letter of Authorization (LOA).

DMFs werden in erster Linie überprüft, wenn sie von einem Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND), einem Antrag auf Zulassung eines neuen Medikaments (New Drug Application, NDA), einem Antrag auf Zulassung eines abgekürzten neuen Medikaments (Abbreviated New Drug Application, ANDA) oder einem Antrag auf Zulassung eines Biologikums (Biologics License Application, BLA) genannt werden. Sie werden nicht unabhängig „genehmigt“, sondern im Rahmen des zugehörigen Antragsprüfungsprozesses bewertet.

Wichtige Merkmale

• Typen: DMFs werden in fünf Typen eingeteilt: Typ II (Arzneimittel oder Arzneimittel), Typ III (Verpackungsmaterialien), Typ IV (Hilfsstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe) und Typ V (von der FDA akzeptierte Referenzinformationen). Typ I (Einrichtungen und Personal) wurde eingestellt.
• Format: Das Format eCTD (Electronic Common Technical Document) ist obligatorisch.
• Wartung: Erfordert Jahresberichte und zeitnahe Einreichung von Änderungen.
• Vertraulichkeit: Die FDA wahrt die Vertraulichkeit des DMF, auch vom Referenzantragsteller.

Active Substance Master File (ASMF) – Europa und Großbritannien

In der Europäischen Union und im Vereinigten Königreich dient die Active Substance Master File (ASMF) einem ähnlichen Zweck wie die US DMF. Es ermöglicht Herstellern, vertrauliche Informationen über pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) getrennt vom Zulassungsantrag (MAA) einzureichen.

Ein Unterscheidungsmerkmal des ASMF-Systems ist seine zweiteilige Struktur:

• Teil des Antragstellers (AP): Enthält für den Antragsteller notwendige Informationen (z.B. Fertigprodukthersteller). Mit dem Antragsteller geteilt.
• Eingeschränktes Teil (Restricted Part, RP): Enthält geschützte Informationen, die ausschließlich zur behördlichen Überprüfung eingereicht und nicht an den Antragsteller weitergegeben werden.

Hauptunterschiede gegenüber DMF

• ASMFs werden nur im Zusammenhang mit einem Zulassungsantrag geprüft, nicht unabhängig.
• Die zweiteilige Vertraulichkeitsstruktur trennt das, was mit den Bewerbern geteilt wird, von dem, was vertraulich bleibt.
• Eingereicht an nationale zuständige Behörden, einschließlich Behörden, die über das Netzwerk der Heads of Medicines Agencies (HMA) koordiniert werden – nicht nur EMA oder MHRA.
• Keine zentralisierte Genehmigung; jede Einreichung wird während der MAA-Prüfung überprüft.
• Im Gegensatz zur US-amerikanischen FDA, die das gesamte DMF als vertraulich betrachtet, schreibt Europa dieses geteilte Offenlegungsformat vor.

Eignungszertifikat (CEP) – EDQM/Europa

Zusätzlich zum ASMF-Signalweg bietet Europa einen alternativen Zertifizierungsweg durch das Certificate of Suitability (CEP) an, um die Einreichung standardisierter APIs zu vereinfachen.

Was ist ein CEP?

Ein von der Europäischen Direktion für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) ausgestelltes Certificate of Suitability (CEP) bescheinigt, dass ein Wirkstoff einer spezifischen Monographie des Europäischen Arzneibuchs entspricht. Ein CEP kann in bestimmten Fällen die Notwendigkeit eines vollständigen ASMF eliminieren und so die Zulassungsanträge in ganz Europa vereinfachen.

Hauptunterschiede gegenüber DMF

• Bestätigt die API-Qualität basierend auf Arzneibuchstandards und nicht auf einem unternehmensspezifischen Dossier.
• Optimiert die Einreichung, indem es den Antragstellern ermöglicht wird, den CEP anstelle vollständiger API-Daten einzureichen.
• Herausgegeben von EDQM, abweichend von EMA.
• Fokussiert sich eng auf die Einhaltung von Qualitätsvorschriften und nicht auf umfassendere geschützte Informationen.

Chinesische Arzneimittelstammdatei (NMPA-Einreichung)

Nach regulatorischen Reformen im Jahr 2019 hat die chinesische National Medical Products Administration (NMPA) ein zentrales Master-Dateisystem für APIs, Hilfsstoffe und Verpackungsmaterialien eingerichtet. Unternehmen müssen ihre technischen Daten zur Vorregistrierung einreichen und eine Akzeptanz einholen, bevor diese Materialien in Arzneimittelanwendungen referenziert werden können.

Hauptunterschiede gegenüber DMF

• Voraussetzung für die Vorregistrierung: Muss vor der Referenzierung der Produktanwendung eingereicht und akzeptiert werden.
• Überprüfungsprozess: Beinhaltet die technische Überprüfung als eigenständigen Schritt.
• Transparenz: Einige öffentliche Registrierungsdaten; Vertraulichkeitspraktiken unterscheiden sich.
• Produktspezifisch: Die Anforderungen an chemische Arzneimittel, Biologika und traditionelle chinesische Arzneimittel (TCM) variieren.

Japanisches DMF (J-DMF)

Das japanische System zur Arzneimittelstammdatei (J-DMF), das von der Arzneimittel- und Medizinprodukteagentur (PMDA) beaufsichtigt wird, ermöglicht es Herstellern, vertrauliche Informationen über APIs, Zwischenprodukte und Materialien zu schützen, die in Arzneimittelprodukten verwendet werden.

Hauptunterschiede gegenüber DMF

• Sprachanforderung: Einreichungen müssen auf Japanisch erfolgen.
• Umfang: Kann Zwischenprodukte und Rohstoffe abdecken, nicht nur endgültige APIs.
• Auslöser überprüfen: Wird nur überprüft, wenn auf eine Produktanwendung verwiesen wird.
• Wartung: Erfordert eine proaktive Benachrichtigung über wesentliche Änderungen.
• Wohnsitz-Anforderung: Ausländische Hersteller müssen zur Einreichung einen lokalen Vertreter verwenden.

Kanadische Arzneimittelstammdatei (Health Canada)

Kanadas Master-Dateisystem, das von Health Canada reguliert wird, ist eng parallel, weicht aber auch vom US-DMF-Framework ab.

Was ist ein kanadisches DMF?

Kanadas System umfasst:

• Typ I – Administrative Informationen
• Typ II – Wirkstoff
• Typ III – Arzneimittel
• Typ IV – Behälterverschlusssystem
• Typ V – Einrichtungen und Ausrüstung

Hinweis: Health Canada verwendet den Begriff „ISMF“ nicht offiziell, und diese Kategorien spiegeln die formalen Leitlinien wider.

Hauptunterschiede gegenüber DMF

• Die Einreichungen müssen im eCTD-Format ohne Papierausnahmen erfolgen.
• Überprüfungszeitpläne und Vollständigkeitsbewertungen werden durch klare Health Canada-Verfahren definiert.
• Master-Dateien werden über das ESG-System der FDA im Rahmen von Protokollen zur gegenseitigen Anerkennung eingereicht, obwohl dieses Detail für die meisten Antragsteller möglicherweise nicht wesentlich ist.

Vergleich der globalen Arzneimittelstammdateisysteme: Wichtigste Punkte

Auf der ganzen Welt dienen Master-Dateisysteme einem ähnlichen Zweck – dem Schutz geschützter Informationen bei gleichzeitiger regulatorischer Überprüfung – aber das System jeder Region hat unterschiedliche Anforderungen und Prozesse.

• US DMF: Einzelne, vertrauliche Datei, die überprüft wird, wenn auf sie verwiesen wird. Keine Aufteilung zwischen Bewerber/eingeschränktem Inhalt.
• ASMF in der EU/Großbritannien: Zweiteilige Struktur (Teil des Antragstellers und eingeschränktes Teil). Der eingeschränkte Teil wird niemals an Bewerber weitergegeben. Eingereicht über nationale Agenturen im gesamten HMA-Netzwerk, nicht nur über die EMA oder die MHRA.
• CEP (EDQM): Bescheinigt die Konformität mit Ph. Eur. Monographien; in vielen Fällen entfällt die Notwendigkeit eines ASMF.
• China (NMPA): Erfordert eine Vorregistrierung und eine unabhängige technische Überprüfung der Masterdateien.
• Japan (J-DMF): Japanischsprachige Einreichungen, lokaler Vertreter erforderlich, nur geprüft, wenn referenziert.
• Kanada (Health Canada): Eingereicht über FDA ESG, mit formalen Masterdateikategorien und obligatorischer eCTD-Formatierung.

Während jede Region ihren eigenen Rahmen für Masterdateien unterhält, beeinflussen globale Harmonisierungsbemühungen wie der International Council for Harmonisation (ICH) Aspekte der technischen Dokumentation. Master-Dateisysteme selbst unterscheiden sich jedoch nach Gerichtsbarkeit und erfordern eine sorgfältige lokale Compliance.

Aufbau einer erfolgreichen globalen Regulierungsstrategie

Master-Dateien sind wesentliche Werkzeuge zum Schutz des geistigen Eigentums und zur Erleichterung behördlicher Genehmigungen – sie sind jedoch nicht marktübergreifend austauschbar. Unabhängig davon, ob ein DMF für die FDA, ein ASMF für Europa oder eine NMPA-Einreichung für China vorbereitet wird, müssen Pharmaunternehmen ihre regulatorischen Strategien an die individuellen Erwartungen jeder Region anpassen.

Das Verständnis dieser Unterschiede ist der erste Schritt zu einer nahtlosen globalen Expansion. Zukünftige Ressourcen werden detaillierte Leitfäden für spezifische Master-Dateisysteme bereitstellen, einschließlich praktischer Schritte für ASMF-Einreichungen, NMPA-Registrierungen und CEP-Anwendungen, die es Herstellern ermöglichen, die internationale Arzneimittelentwicklung mit Präzision und Zuversicht zu navigieren.