Riservatezza, conformità normativa e accesso strategico al mercato sono fondamentali per il successo farmaceutico. In tutto il mondo, i file system master aiutano a proteggere le informazioni proprietarie garantendo al contempo alle agenzie di regolamentazione l’accesso a dati di produzione, qualità e sicurezza critici. Per le aziende che si espandono a livello internazionale, è fondamentale comprendere le variazioni tra questi sistemi. Mentre il Drug Master File (DMF) degli Stati Uniti è una base familiare, mercati come Europa, Cina, Giappone e Canada mantengono ciascuno i propri quadri con requisiti unici.

Questa guida fornisce una panoramica dettagliata ma accessibile dei sistemi di file master globali, utilizzando il DMF della FDA come punto di riferimento centrale. Esploreremo il modo in cui ogni sistema si confronta, aiutando produttori, team di affari normativi e leader della qualità a prepararsi con sicurezza per le presentazioni globali.

Comprendere il Master File statunitense dei farmaci (DMF)

Il Drug Master File (DMF) statunitense è una presentazione volontaria alla FDA che consente alle aziende di fornire informazioni riservate e dettagliate su strutture, processi di produzione, imballaggi e componenti relativi ai prodotti farmaceutici umani. Piuttosto che richiedere agli sponsor di rivelare informazioni proprietarie direttamente all’interno delle loro applicazioni di prodotto, il DMF consente di fare riferimento attraverso una lettera di autorizzazione (LOA).

I DMF vengono esaminati principalmente quando citati da una domanda di nuovo farmaco sperimentale (Investigational New Drug, IND), una domanda di nuovo farmaco (New Drug Application, NDA), una domanda abbreviata di nuovo farmaco (Abbreviated New Drug Application, ANDA) o una domanda di licenza biologica (Biologics License Application, BLA). Non sono “approvati” in modo indipendente, ma vengono valutati come parte del processo di revisione delle applicazioni associato.

Caratteristiche principali

• Tipi: I DMF sono classificati in cinque tipi: Tipo II (sostanze farmaceutiche o prodotti farmaceutici), Tipo III (materiali di imballaggio), Tipo IV (eccipienti, coloranti, aromatizzanti) e Tipo V (informazioni di riferimento accettate dall’FDA). Tipo I (strutture e personale) è stato interrotto.
• Formato: il formato eCTD (Electronic Common Technical Document) è obbligatorio.
• Manutenzione: Richiede relazioni annuali e la presentazione tempestiva di emendamenti.
• Riservatezza: La FDA mantiene la riservatezza del DMF, anche dal richiedente di riferimento.

Active Substance Master File (ASMF) – Europa e Regno Unito

Nell’Unione Europea e nel Regno Unito, l’Active Substance Master File (ASMF) ha uno scopo simile a quello del DMF statunitense. Consente ai produttori di inviare informazioni riservate sugli ingredienti farmaceutici attivi (API) separatamente dalla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA).

Una caratteristica distintiva del sistema ASMF è la sua struttura in due parti:

• Parte del richiedente (AP): Contiene le informazioni necessarie per il richiedente (ad es., produttore di prodotti finiti). condiviso con il richiedente.
• Parte limitata (RP): Contiene informazioni proprietarie inviate esclusivamente per la revisione normativa e non condivise con il richiedente.

Differenze chiave vs DMF

• Gli ASMF vengono esaminati solo in relazione a una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, non in modo indipendente.
• La struttura di riservatezza in due parti separa ciò che viene condiviso con i candidati da ciò che rimane riservato.
• Inviato alle autorità nazionali competenti, comprese le agenzie coordinate attraverso la rete dei capi delle agenzie per i medicinali (Heads of Medicines Agencies, HMA), non solo all’EMA o all’MHRA.
• Nessuna approvazione centralizzata; ogni presentazione viene esaminata durante la revisione MAA.
• A differenza della FDA statunitense, che considera l’intero DMF riservato, l’Europa impone questo formato di divulgazione diviso.

Certificato di Idoneità (CEP) – EDQM/Europa

Oltre al percorso ASMF, l’Europa offre un percorso di certificazione alternativo attraverso il Certificato di Idoneità (CEP), volto a semplificare le presentazioni per API standardizzate.

Che cosa è un CEP?

Un certificato di idoneità (CEP) rilasciato dalla Direzione europea per la qualità dei medicinali (EDQM) certifica che un principio attivo è conforme a una specifica monografia della farmacopea europea. Un CEP può eliminare la necessità di un ASMF completo in alcuni casi, semplificando le presentazioni normative in tutta Europa.

Differenze chiave vs DMF

• Conferma la qualità dell’API in base agli standard farmacopei piuttosto che a un dossier specifico dell’azienda.
• Semplifica l’invio consentendo ai candidati di inviare il CEP anziché i dati API completi.
• Pubblicato da EDQM, distinto da EMA.
• Si è concentrato strettamente sulla conformità della qualità piuttosto che su informazioni proprietarie più ampie.

File principale farmaci cinesi (archiviazione NMPA)

A seguito delle riforme normative del 2019, la National Medical Products Administration (NMPA) cinese ha istituito un master file system centralizzato per API, eccipienti e materiali di imballaggio. Le aziende devono presentare i propri dati tecnici per la pre-registrazione e ottenere l’accettazione prima che questi materiali possano essere referenziati nelle domande di prodotti farmaceutici.

Differenze chiave vs DMF

• Requisito di pre-registrazione: Deve essere archiviata e accettata prima di fare riferimento all’applicazione del prodotto.
• Processo di revisione: Implica la verifica tecnica come fase autonoma.
• Trasparenza: Alcuni dati di registrazione pubblici; le pratiche di riservatezza differiscono.
• Specifiche del prodotto: I requisiti variano per i farmaci chimici, i farmaci biologici e i farmaci tradizionali cinesi (TCM).

DMF giapponese (J-DMF)

Il sistema giapponese Drug Master File (J-DMF), supervisionato dalla Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), consente ai produttori di proteggere le informazioni riservate su API, intermedi e materiali utilizzati nei prodotti farmaceutici.

Differenze chiave vs DMF

• Requisito linguistico: Le candidature devono essere in giapponese.
• Ambito: Può coprire intermedi e materie prime, non solo API finali.
• Rivedi trigger: Rivisto solo quando viene fatto riferimento da un’applicazione di prodotto.
• Manutenzione: Richiede la notifica proattiva di cambiamenti significativi.
• Requisito di residenza: I produttori stranieri devono utilizzare un agente locale per presentare la richiesta.

File master farmaci canadesi (Health Canada)

Il master file system canadese, regolamentato da Health Canada, è strettamente parallelo, ma diverge anche dal framework DMF statunitense.

Che cosa è un DMF canadese?

Il sistema canadese include:

• Tipo I – Informazioni amministrative
• Tipo II – Sostanza farmaceutica
• Tipo III – Prodotto farmaceutico
• Tipo IV – Sistema di chiusura del contenitore
• Tipo V – Strutture e attrezzature

Nota: Health Canada non utilizza ufficialmente il termine “ISMF” e queste categorie riflettono le linee guida formali.

Differenze chiave vs DMF

• Le presentazioni devono essere in formato eCTD senza eccezioni cartacee.
• Le tempistiche di revisione e le valutazioni di completezza sono definite da chiare procedure di Health Canada.
• I file master vengono inviati attraverso il sistema ESG della FDA secondo protocolli di riconoscimento reciproco, anche se questo dettaglio potrebbe non essere essenziale per la maggior parte dei richiedenti.

Confronto tra i file system principali globali dei farmaci: Punti chiave

In tutto il mondo, i file system master hanno uno scopo simile: proteggere le informazioni proprietarie consentendo al contempo la revisione normativa, ma il sistema di ogni regione ha requisiti e processi distinti.

• DMF USA: Un singolo file riservato esaminato quando viene fatto riferimento. Nessuna divisione tra il candidato/contenuto limitato.
• ASMF UE/Regno Unito: Struttura in due parti (Parte del richiedente e Parte limitata). La parte soggetta a restrizioni non viene mai condivisa con i candidati. Inviato attraverso agenzie nazionali attraverso la rete HMA, non solo EMA o MHRA.
• CEP (EDQM): Certifica la conformità con Ph. Monografie europee; elimina la necessità di un ASMF in molti casi.
• Cina (NMPA): Richiede pre-registrazione e revisione tecnica indipendente dei file master.
• Giappone (J-DMF): Inoltri in lingua giapponese, richiesta dall’agente locale, esaminati solo quando si fa riferimento.
• Canada (Health Canada): Inviato tramite FDA ESG, con categorie di file master formali e formattazione eCTD obbligatoria.

Mentre ogni regione mantiene il proprio quadro di riferimento, gli sforzi di armonizzazione globale come il Consiglio internazionale per l’armonizzazione (ICH) influenzano gli aspetti della documentazione tecnica. Tuttavia, i file system master stessi rimangono distinti per giurisdizione, richiedendo un’attenta conformità locale.

Costruire una strategia normativa globale di successo

I file master sono strumenti essenziali per proteggere la proprietà intellettuale e facilitare le approvazioni normative, ma non sono intercambiabili tra i mercati. Che si tratti di preparare un DMF per la FDA, un ASMF per l’Europa o un deposito NMPA per la Cina, le aziende farmaceutiche devono allineare le loro strategie normative con le aspettative uniche di ogni regione.

Comprendere queste differenze è il primo passo verso un’espansione globale senza soluzione di continuità. Le risorse future forniranno guide dettagliate per i file system master specifici, compresi i passaggi pratici per le presentazioni ASMF, le registrazioni NMPA e le applicazioni CEP, consentendo ai produttori di navigare nello sviluppo internazionale dei farmaci con precisione e sicurezza.